ENKS tütarlaste keskkool alustas õppetegevust 1906. aasta oktoobris. Oma ruumide puudusel toimusid esimesed vastuvõtueksamid „Vanemuise“ teatri jalutussaalis paari lauakese ümber. Küsitlejateks olid pärastine Tartu ülikooli eesti keele professor J. Jõgever ja „Postimehe“ toimetaja Anton Jürgenstein.
Kooli esimeseks asukohaks sai ülikooli peahoone kõrval olev väike majake Jaani tänavas. Esimeste õpilaste hulk oli viiekümne ümber. Kooli juhatajaks oli dr. Oskar Kallas. Iga aastaga kasvas kool ühe klassi võrra. Mõne esimese aasta järel leiti avaramad ruumid Tiigi tn. 74, mis oli suur üürikorteriteks ehitatud maja, seega üldse mitte sobiv kooliks, kuid ometi suurem ja avaram võimalus töötamiseks. Tiigi tänavas asus kooli juhatama noor usuteadlane Peeter Põld, kes selle tähtsa ameti ülevõtmiseks oli viibinud Lääne-Euroopa suurlinnades sealsete koolide ja moodsamate õppemeetoditega tutvumas.